El principal objetivo de este proyecto es establecer un nuevo enfoque terapéutico
para el glioblastoma (GBM) basado en el uso de tecnología RNAi (más específicamente
siRNA) para reducir los niveles celulares de proteínas implicadas en la supervivencia y
proliferación de las células tumorales, haciéndolas más susceptibles a los fármacos
anticancerígenos y /o radiación.
El siRNA será administrado por dos familias diferentes de nanocompuestos multifuncionales de
vanguardia que comprenden derivados de β- ciclodextrina y dihidropiridinas. Los nanocompuestos se modificarán en su estructura y superficie química para realizar de
manera eficiente las tareas requeridas para dirigirse a xenoinjertos de GBM intracerebral: cruce
de la barrera hematoencefálica, direccionamiento a células tumorales o imágenes de tumores.
Los siRNA se diseñarán para desactivar proteínas clave en las vías de señalización implicadas en
la proliferación y supervivencia de células GBM, como los complejos Ras/Raf/ERK o mTOR.
La eficacia de la transfección de nanocompuestos se probará in vitro en células
GBM aisladas obtenidas de la disociación de tumores del paciente de organoides GBM
del paciente obtenidos del tejido tumoral resecado durante la cirugía terapéutica.
Después de mostrar una alta eficiencia de transfección en células GBM aisladas, sé
estudiará la toxicidad in vivo de los nanocompuestos determinando diferentes
parámetros bioquímicos en el plasma de ratones que proporcionarán información
sobre los perfiles bioquímicos lipídicos, renales y hepáticos.
Además, se estudiarán posibles acciones farmacológicas/tóxicas adicionales de los
nanocompuestos. Se utilizarán nanocompuestos que carecen de toxicidad in vivo para
administrar siRNA a xenoinjertos singénicos en ratones o a xenoinjertos de GBM derivados de
pacientes en ratones inmunodeficientes. El uso de tumores de pacientes con GBM y la
correlación con los datos clínicos de esos pacientes aumentarán la relevancia de los resultado
obtenidos en este proyecto y la probabilidad de que, en su momento, lleguen al
ámbito clínico.
